La dimora dei Grimaldi, che gode sia dei vantaggi di palazzo di città un po’ decentrato sia di residenza di villa quasi suburbana, inaugura una tipologia finora inedita a Genova ed è la testimonianza del rinnovamento architettonico ed urbanistico della Genova del ’500, un rinnovamento che culmina con la realizzazione di “Strada Nuova” (oggi via Garibaldi) e dei palazzi nobiliari sulla via stessa, e successivamente, tra il 1778 e il 1786 col tracciato di “Strada Nuovissima” (oggi via Cairoli).
L’apertura di Via Cairoli ha causato trasformazioni e variazioni strutturali a Palazzo Grimaldi che era preesistente: ad esempio il prospetto su Strada Nuovissima ha ricevuto un apparato decorativo tale che a prima vista lo fa sembrare quello principale.
Per leggere la forma dell’edificio dobbiamo in parte prescindere dall’aspetto attuale. La facciata principale porge sempre su salita San Francesco di Castelletto, che nel sec XVI era molto frequentata perchà unica via che conduceva sulla collina alla chiesa di San Francesco.